Kanser Hücrelerinin Biyolüminesan Görüntülemesi için Aktive Edilebilir Ajanların ve Tanı ile Tedaviyi Bir Arada Gerçekleştirebilen Sistemlerin Tasarımı, Sentezi ve in vivo Uygulamaları

Date

2021-11-15

Author

Kölemen, Safacan
Bağcı Önder, Tuğba
Özçubukçu, Salih
Sur Erdem, İlknur

Metadata

Show full item record

This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

Item Usage Stats

47
views

60
downloads

Cite This

Biyolüminesans canlı organizmalar içerisinde gerçekleşen kimyasal reaksiyonlar sonucu görünür dalga boylarında açığa çıkan (yayılan) ışımadır. Literatürde en çok bilinen ve çalışılan biyolüminesan ajan D-lüsiferin molekülü olup bu molekül lüsiferaz enzimi ve çeşitli kofaktörler (ATP ve Mg2+) varlığında dışarıdan bir ışık uyarımı gerektirmeden görünür bölgede (600 nm civarında ve üstünde) ışıma yapabilmektedir. Bu özelliği ile biyolüminesan görüntüleme dışarıdan ışık uyarımına gerek duyan floroforlar ile yapılan klasik floresan görüntüleme çalışmalarında karşılaşılan ciddi problemleri ortadan kaldırmaktadır. Böylelikle biyolüminesan görüntüleme ajanları özellikle in vivo biyolojik görüntüleme çalışmaları için oldukça uygundur ve bu doğrultuda literatürde D-lüsiferin molekülü tabanlı pek çok çalışma yapılmıştır. D-lüsiferin sentezinin son basamağı olan HCBT (6-hidroksi-2-siyanobenzotiazol) ve D-Cys (D-sistein) arasındaki reaksiyon canlı içerisinde gerçekleştirilmekte ve oluşan D-lüsiferin ile in vivo biyolüminesan görüntüleme yapılabilmektedir. Kanser hücrelerinin in vivo görüntülemesi biyo-ortogonal reaksiyon tabanlı bir biyolüminesan ajan ile yapılmamıştır. Kemilüminesans bir kimyasal reaksiyon sonucu ortaya çıkan ışımadır ve herhangi bir enzim katalizörüne ihtiyaç duymamaktadır. Yeni nesil kemilüminesan ajanları ilk nesil ajanlara kıyasla fizyolojik ortamda çok kuvvetli bir şeklide ışıma yapabilmekte ve kimyasal modifikasyonlar ile lüminesans dalga boyu kırmızı bölgeye kaydırılabilmektedir. Bu yeni ajanlar ile çeşitli analitlerin in vitro ve in vivo görüntülemesi yapılmış olsa da tanı ve tedaviyi bir arada gerçekleştirebilen ajan tasarımları oldukça limitli sayıdadır. Bu proje önerisinin öncelikli amacı HCBT/D-Cys biyo-ortogonal reaksiyonunu bünyesinde prostat tümörü barındıran fareler içerisinde sadece prostat kanseri ile ilintili biyolojik analitler varlığında gerçekleştirerek in vivo D-lüsiferin oluşumunu sağlamak ve böylelikle ilk kez HCBT/D-Cys reaksiyonu tabanlı bir ajan ile in vivo seçici tümör görüntülemesi gerçekleştirmektir. Projenin ikinci aşamasında ise ilk kez bir kemilüminesan molekülün görüntüleme ajanı olarak kullanılacağı tanı ve tedaviyi bir arada gerçekleştirebilen bir ajan sentezlenmesi ve seçici olarak tümör bölgesinde aktive edilecek ajanın kanser hücreleri üzerinde göstereceği sitotoksik etki ile birlikte kanserli bölgede ortaya çıkacak olan kemilüminesan temelli ışımanın in vivo çalışmalarla tespitini incelemektedir. Proje kapsamında sentezlenmiş olan ajanlar literatürde daha önce sentezlenmemiştir ve tamamıyla özgündür. Projenin birinci bölümünün ilk aşamasında seçici olarak matriptaz enziminin tetikleyeceği HCBT/D-Cys biyo-ortogonal reaksiyonu sonucu in vivo D-lüsiferin oluşumu sağlanmıştır. Böylelikle ilk kez matriptaz enzimi ile aktifleşen bir biyolüminesan ajanı (A1) tasarlanmış ve yine ilk kez biyo-ortogonal reaksiyon temelli bir ajan tümör görüntülemesi için başarıyla kullanılmıştır. İkinci tasarımımızda ise glutatyon (GSH) ve matriptaz enzimi ile aktifleşen bir biyolüminesan ajan (A2) ile in vivo prostat kanseri görüntülemesi yapılmıştır. Bu doğrultuda sentezlenmiş olan ajan HCBT/D-Cys biyo-ortogonal reaksiyonu temelli görüntüleme çalışmalarına yeni bir tasarım yaklaşımı kazandırmış ve özellikle birden fazla analit ile aktifleşen seçici kanser görüntüleme ajanlarının çoğalması için öncü olmuştur. Projenin ikinci bölümünde ise kemilüminesan ajanlar ve tanı ile tedaviyi bir arada gerçekleştirebilen sistemler üzerine yoğunlaşılmıştır. Bu aşamada kemoterapi ilacı Klorambusil ile kemilüminesan görüntüleme ajanını bir molekül üzerinde birleştiren, GSH ile aktif hale geçip tanı ile tedaviyi aynı anda gerçekleştirebilecek bir ajan olan (A3-2) sentezlenmiştir. Ajanın GSH varlığında aktif kemoterapi ilacını ve kemilüminesan iskeleti saldığı, buna bağlı olarak seçici olarak kanserli hücrelerde yüksek şiddette ışıma yaptığı gösterilmiştir.

Subject Keywords

Kemilüminesans, Biyolüminesans, In vivo görüntüleme, Tanı ve tedavi sistemleri, Chemiluminescence, Bioluminescence, In vivo imaging, Diagnosis and Therapy System

URI

https://search.trdizin.gov.tr/tr/yayin/detay/1236002/kanser-hucrelerinin-biyoluminesan-goruntulemesi-icin-aktive-edilebilir-ajanlarin-ve-tani-ile-tedaviyi-bir-arada-gerceklestirebilen-sistemlerin-tasarimi-sentezi-ve-in-vivo-uygulamalari
https://hdl.handle.net/11511/113803

Collections

Department of Chemistry, Project and Design