Antikanser taksoid bileşiklerin temel yapıtaşlarının biyoteknolojik yöntemler kullanarak stereoseçici sentezleri

Download
2002
Tanyeli, Cihangir
İyigün, Çiğdem
Sezen, Bengü
Özdemirhan, Devrim
Taxoid tipi diterpen yapıların antikanser ilaç özelliği gösterdiği literatür çalışmalarından bilinmektedir. Dünyada mevcut klinik kullanımdaki antikanser ilaçlar arasında en aktif olan Taxol bileşiği, taxoid diterpenler sınıfına dahildir. Bu bileşiklerin total sentezleri üzerine önemli araştırma merkezlerinde yoğun çalışmalar yapılmaktadır. Taxol bileşiğinin A,B,C ve D halkalarından oluşan ama iskelet total sentez çalışmaları incelendiğinde; en geçerli sentetik stratejinin C halkasından başlanarak, diğer halkaların sentezlenmeleri olduğu görülmektedir. Bu noktadan hareketle; total sentez çalışmalarına temel teşkil etmesi nedeniyle; C halkasının istenilen stereokimyasal formda ve en yüksek verimle elde edilme çalışmaları en önemli gerekçeyi oluşturmaktadır. Literatürdeki çalışmalardan da görülebileceği gibi, C halkasına temel teşkil edenbaşlangıç maddelerinin sentezinde karşılaşılan güçlüklerin giderilmesi bu projenin temelini kapsamaktadır. Önerilen proje öncelikle, Taxoid yapıların C halkasının yapıtaşlarının rasemik sentezlerini ve bunların çeşitli hidrolaz tipi enzimler kullanılarak biyoteknolojik yöntemler ile istenilen stereokimyasal formda ayrıştırılmalarını hedeflemektedir. hedeflenen yapıtaşlarının rasemik sentezlerinde çok kolay bulunabilen aromatik türevler seçilmiştir. Bu türevlerin literatürdeçok iyi bilinen Birch indirgeme yöntemi ile konjuge olmayan dien sistemlere dönüşümü başarılmıştır. Kuaterner karbon merkezinin oluşturulmasında ise, yapı üzerinde bulunan karbonil fonksiyonel grubunun -konumunun metallendirilmesi ve bunu takip eden alkilasyonu kullanılmıştır. Hedef yapıtaşlarının 4-konumundaki karbonil oluşumuise, PDC (piridinyumdiklorokromat) kullanılarak alilik oksidasyon yöntemi ile saplanmaktadır. Bu rasemik yapıların biyoteknolojik ayrıştırılmalarında çeşitli hidrolaz tipi enzimler kullanılmıştır. Bu enzimlere örnek olarak PLE,CCL,PPL, CAL,HLE gösterilebilir. Her birinin farklı seçicilik özelliklerinin bulunmasının, olası ayrıştırma sorunlarının ortadan kaldırılmasında yararlı olacağı planlanmıştır. Elde edilen optik aktif yapıların, optik saflık ve enantiomerik zenginlikleri kiral kolon içeren HPLC ile tayin edilmiştir.