Meme kanseri tedavisine yönelik işlevleri kontrol edilebilir yapay transkripsiyon baskılayıcıların geliştirilmesi

Download
2016
Muyan, Mesut
Özen, Can
User, Damla Sırma
Yaşar, Pelin
17β-östradiyol (E2) meme dokusu dahil bir çok doku ve organın fizyolojik ve patofizyolojik regulasyonunda önemli rol oynar. E2, hedef doku hücre işlevlerini östrojen reseptörü (ER)’ne bağlanarak sağlar. Modüler doğalı bir transkripsiyon faktörü olan ER özel DNA dizileri olan Östrojen Yanıt Elemanları’na (ERE) bağlanarak hücre çoğalımı ve ölümününde rol oynayan gen ifadelerini düzenler. E2-ER sinyalinin hücrelerdeki temel rolü nedeniyle güncel meme kanseri tedavi yaklaşımları, E2 sentezini sağlayan enzimleri baskılayarak dolaşımdaki E2 miktarını azaltmayı veya E2 antagonistleri kullanarak ER işlevini önlemeyi amaçlar. Başlangıçta etkin yaklaşımlar olmalarına rağmen, hastalar zaman içerisinde bu tedavilere direnç geliştirirler. Bu da, güncel tedavi yaklaşımlarını yetersiz kılmakta ve yeni yöntemlerin geliştirilmesini zorunlu hale getirmektedir. ERE-bağımlı gen ifadelerinin hücre işlevlerindeki önemi nedeniyle, gen transkripsiyonlarının E2-ER’den bağımsız olarak düzenlenmesinin yeni tedavi yaklaşımlarına yol açabileceğini öngördük. Bu amaçla, ER’in modüler doğasından yararlanarak ERE’ye bağlanabilen protein modülü inşa ettik. Diğer transkripsiyon faktörlerinden elde ettiğimiz aktivasyon veya repressör ünitelerini bu modüle genetik olarak ekleyerek monotransaktivatör veya monotransrepresör proteinleri geliştirdik. ER-negatif meme kanseri model hücrelerinde yaptığımız çalışmalarda, monotransaktivatörün ERE-güdümlü gen ifadelerini E2-ER’ye benzer şekilde düzenleyerek hücre çoğlamasını baskıladığını bulguladık. Beklentimize koşut olarak, monotransrepressör ERE-güdümlü gene ifadelerini E2-ER’ye göre tam tersi yönlerde regüle ederek hücre çoğalmasını arttırdı. Bulgularımızı Ağustos-2015’te Plos One dergisinde yayınladık. Süregelen çalışmalarımızda, monotransrepressörlerin ER-pozitif model hücrelerde de ERE-bağımlı gen ifadelerini E2- ER’ye ters-yönde düzenlemesine rağmen hücre çoğalmasını öngörümüze karşıt olarak E2- ER’e benzer şekilde arttırdığını bulguladık. Gen ifadelerini E2-ER’ye koşut olarak düzenleyen monotransaktivatörler ise E2-ER’nin tam tersine hücre çoğlamasını baskıladı. Bu sonuçlar, gen ifadelerini E2-ER’den bağımsız düzenleyebilen monotransregülatörlerin hücre çoğalmasına etkilerinin hücre tipine bağlı olduğunu ve E2-ER sinyalinin farklı mekanizmalar kullanarak hücre çoğalmasını etkilediğini önermektedir. Kavram-kanıtlama olarak değerlendirdiğimiz bu bulgularımız, yaklaşımımızın biyolojik bilimlerde ve tıp alanlarında yeni deney ve tedavi sistemlerinin geliştirilmesine katkıda bulunabiliceğini önermektedir. TÜBİTAK-KBAG-212T031 tarafından destekelen çalışmalarımızı yayına hazırlamaktayız.
Citation Formats
M. Muyan, C. Özen, D. S. User, and P. Yaşar, “Meme kanseri tedavisine yönelik işlevleri kontrol edilebilir yapay transkripsiyon baskılayıcıların geliştirilmesi,” 2016. Accessed: 00, 2020. [Online]. Available: https://app.trdizin.gov.tr/publication/project/detail/TVRZM05EWTI.