Hide/Show Apps

Cisplatin-Metformin ilaç kombinasyonu uygulamasının prostat hücre hatlarının proliferasyonu ve apoptoz mekanizmalarında önemli rol oynayan GST ile CYP17A1 ve Hekzokinaz enzimleri üzerine etkilerinin incelenmesi

Download
2016
Durukan, Özlem
Adalı, Orhan
Arslan, Şevki
Prostat kanseri, gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde en sık görülen kanser türlerinden biri olup günümüzde prostat kanseri tedavisindeki yaklaşımlar metastaz gelişimine, ilaç direnci oluşmasına ve sağlıklı dokularda toksik etkilere sebep olabilmektedir. Bu nedenle tedavide daha etkili ancak daha az yan etkiye sahip kanser önleyici molekülleri tespit etmek kanser araştırmalarının önemli bir kısmını oluşturmaktadır. Cisplatin prostat kanseri tedavisinde sıklıkla kullanılan antineoplastik bir ajandır. Ancak, cisplatinin yüksek etki derecesine karşın yan etkileri ilacın kullanımını kısıtlamaktadır. Bu yan etkilerini azaltmak amacıyla başka ajanlar ile kombine terapiler son yıllarda bilim insanlarının ilgi odağı olmuştur. Antidiyabetik ilaç metforminin anti-proliferatif etkisi göz önünde bulundurulduğunda, antineoplastik ajan cisplatin ile tamamlayıcı bir tedavi sunabileceği açıktır. Tasarlanan çalışmada bu iki ilacın kombine kullanımının hücrede apoptoz ve detoksifikasyon enzimleri olarak bilinen Glutatyon-S Transferaz (GST) izozimleri üzerine etkilerine bakılmıştır. Prostat kanseri tedavisinde birincil amaç hormon (androjen) üretimini durdurmaktır. Bu yüzden cisplatin-metformin kombine kullanımının androjen sentezinde anahtar fonksiyonu olan CYP17A1 enzimi üzerine etkisi incelenmiştir. Bilindiği üzere, kanser hücrelerinin hızlı büyüyüp bölünmesinde glikoliz metabolizmasında rol oynayan Hekzokinaz II regülatör bir enzimidir. Bu durum göz önüne alındığında, yapılan çalışmada ilaç kombinasyonunun Hekzokinaz II enzimi üzerine etkileri de incelenmiştir. Yapılan çalışmada androjen reseptörüne bağımlı LNCaP ve androjen reseptöründen bağımsız PC3 insan prostat kanseri hücre hatları ve burada verilen ilaçların sağlıklı dokular üzerine etkilerini saptamak amacıyla normal prostat hücre hattı olan PNT1A kullanılmıştır. İlaçların hücreler üzerindeki sitotoksik etkileri "alamar blue" analizi ile ölçülmüş olup, ilaç kombinasyonunun belirlenen enzimlerin protein ve mRNA ekspresyonlarına olan etkisi sırasıyla Western-blot ve qRT-PCR teknikleriyle tespit edilmiştir. Yapılan deneyler sonucunda, ilaç kombinasyonunun hücre proliferasyonunu durdurucu özelliği olduğu her iki hücre hattında da ortaya konulmuştur. Ancak bu antiproliferatif etki GSTP1 enzimleri ile ilişkilendirilememişdir. Androjen sentezinde rol oynayan CYP17A1 enzim expresyonunun PC3 hücre hattında anlamlı derecede azaldığı saptanmıştır. Hexokinase II gen expresyonu her iki hücre hattında da azalmıştır. Sonuç olarak hücre proliferasyonunun azalması, HKII geninin ekspresyonundaki düşüş ile ilişkilendirilebilir.