Hide/Show Apps

Polimerik İlaç Salım Sistemleri ile Prostat Kanseri Tedavisi için Yeni Hedefleme Stratejileri Geliştirilmesi

Kanser günümüzde cerrahi yöntemlerle, kemoterapi ve radyaoterapi ile tedavi edilmektedir. Kemoterapi bu yöntemler arasında en sık uygulanan yöntemlerden biridir. Ancak anti-kanser ilaçlarının kullanımında pek çok kısıtlayıcı faktör söz konusudur. Bu ilaçların spesifik olmayan dağılımı sebebiyle sistemik toksisiteye yol açtığı bilinmektedir. Ayrıca bu ilaçların farmokokinetik problemleri de bulunmaktadır. Bazı durumlarda ilaç ilk uygulandığında konsantrasyonu toksik seviyeyi geçmekte; sonrasında ise minimum etkili konsantrasyon değerlerinin altına düşmektedir. Bu nedenle kontrollü salım sistemleri yaklaşımı yan etkisi yüksek ilaçlarda daha çok önem kazanmaktadır [1]Farklı ilaç taşıyıcı sistemler arasında polimerik ilaç taşıyıcı sistemler öne çıkmaktadır. Bu sistemlerin farklı etken maddelerin farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklerini değiştirmede ve geliştirmede oldukça etkili olduğu belirtilmiştir. Aynı zamanda bu sistemlerin, ilaçların yan etkilerini de minimize ettiği bilinmektedir [2]. Pek çok araştırmada, polimerik biyomateryallerin antikanser ilaçların hedeflenmiş olarak taşınmasında ve tümör bölgesinde kontrollü olarak salınmasında oldukça etkili olduğu gözlenmiştir. Polimerler, biyouyumluluk, biyobozunurluk, uygulama kolaylığı v.b. özellikler açısından kontrollü salım sistemi olarak pek çok beklentiyi karşılamaktadır [3].Prostat kanseri, kansere bağlı ölüm sebeplerinden bir tanesidir. Androjen baskılama tedavisi metastazlı hastalarda uygulanan başlıca tedavi şekillerinden biridir. Ancak 18 ila 36 aydan sonra hastaların çok büyük bir oranı androjen-bağımsız prostat kanseri geliştirmektedir. Androjen-bağımsız prostat kanseri geliştiğinde hormonal terapi ve ya kemoterapi başarısını düşürmekte ve dosetaksel bazlı tedavi ortalama 18 ay hayatta kalmayı sağlayabilmektedir.Dosetaksel klinikte mikrotübül sabitleyici ajan olarak prostat kanseri, göğüs kanseri, akciğer kanseri, lösemi ve malign melanom gibi kanser türlerinin tedavisinde kullanılmaktadır. Dosetaksel, kastrata dirençli prostat kanseri hastalarında hayatta kalma oranını yükselten ilk sitotoksik terapi yöntemidir Ancak, klinik uygulamalarda Dosetaksel kullanımında pek çok kısıtlayıcı faktör söz konusudur. Dosetaksel’ in düşük solubilitesi ve spesifik olmayan dağılımı yeni formülasyonların geliştirilmesini gerektirmektedir [4]. İlaç yüklü hedefli polimerik nanoküreler, geliştirilmiş tutulum özellikleri ve tümör bölgesindeki damar yapısı değişiklikleri sayesinde ilacın tümör bölgesinde toplanmasını sağlamaktadır. Calcitriol (1,25-dihydroxyvitamin D3) D vitamininin hormonal olarak aktif formudur. Bu molekül, başta epitel hücreleri olmak üzere pek çok hücre tipinde potansiyel bir çoğalım önleyici ajandır. Calcitriol, steroid hormonlar gibi çalışarak, transkripsiyon mekanizmasi ile pek çok genin ifadesini etkilemektedir. Calcitriol diğer sitotoksik ajanlar ile birlikte kombinasyon terapisinde kullanılmaktadır [5,6,7].Calcitriol’un çoğalım önleyici etkisi PCa hücrelerinde apoptoz ve hücrelerin G0/G1 fazında birikimi ile meydana gelmektedir. Calcitriol LNCaP ve ALVA-31 hücre hatlarında Bcl-2, Bcl-XL, Mcl-1, BAG1L, XIAP, cIAP1 ve cIAP2 anti-apoptotik proteinlerinin ifadesini azaltarak apoptozu tetikler [20]. Vitamin D reseptörü (VDR), androjen reseptörü (AR) ve p53, calcitriol ile iletişimde bulunan ve calcitriol’un çoğalım önleyici etkisini ortaya koymasını sağlayan moleküllerdir. Test edilen prostat kanseri hatlarında androjene duyarlı hücre hattı LNCaP calcitriole en çok yanıt veren hücre hattı olurken; androjen-bağımsız hücre hatları DU145 ve PC-3 calcitriol tedavisine en az yanıt vermiştir [20].P-glycoprotein (Pgp), MRP ailesi (multidrug resistance-associated protein family), ve ABCG2 gibi ilaca direnç gösteren proteinler kanser hücrelerinde sitotoksik kemoterapi ajanlarının sensitivitesini etkilemektedirler. Dosatakselin calsitriol ile kombine edilen tedavi yöntemi ile ise PC-3 hücrelerinde MRP-1 ifadesi ve fonksiyonunun indirgenmesi sonucu hücrelerin dosetaksele duyarlılığının arttığı ve dolayısıyla dosetakselin çoğalım önleyici etkisinin de arttığı görülmektedir. Calcitriol kanser hücreleri ve normal hücreleri birbirinden ayırabildiği için kemosensitizasyon bakımından MRP inhibitörlerine iyi bir alternatiftir [8, 9].Polikaprolakton (PCL) biyouyumlu ve biyobozunabilir bir polimerdir. Biyomedikal uygulamalarda kullanım amacı ile katalist yardımıyla halka polimer olan ε-kaprolaktonun halka yapısı açılarak elde edilmektedir [10]. Önerilen projede prostat kanserine karşı dosetaksel yüklü, calcitriol eklenmiş PCL mikrokürelerin geliştirilmesi, kontrollü ve lokal salım sistemi hazırlanması uygun bulunmuştur. İki antikarsinojenik ilacın kombinasyonunun ayrı ajanlar olarak kullanılmalarından daha etkili olacağı düşünülmektedir. Bu proje, değişik polimer:dosetaksel oranlarında hazırlanacak mikrokürelerin, boyut dağılımı, ilaç yükleme oranları ve salım kinetiklerinin incelenerek geliştirilmesini ve kanser hücre hattı üzerinde etkinliğinin araştırılmasını kapsamaktadır